Поблизу Межиріч було знайдено поселення ранньобронзової доби і римські монети II ст. н. е.
Наприкінці XV—початку XVI століття коштом князів Корецьких побудували укріплений замок (не зберігся).
Перша згадка датується 1544 роком; згадуються як власність князів Корецьких.
1596 року селище потерпіло від козацького загону О. Гуменецького, який підтримував повстання Северина Наливайка та Григорія Лободи.
У серпні 1648 року містечко визволили козацькі загони Максима Кривоноса і Д. Гирі. Протягом 1648—1649 років Межирічі було сотенним містечком Волинського полку.
1651 року містечко переходить у власність польських князів Любомирських.
Коли на початку 1657 року українські війська опанували східну частину Волинського воєводства, Межирічі стали полковим містом відновленого Волинського полку. Волинським полковником був тоді Іван Тарновський. 1658 року у Межирічах розпочалися україно-польські переговори про припинення війни.
1662 року містечко тримав у заставі гетьман Павло «Тетеря» Мошковський, проте Межирічі були дуже поруйновані польським військом, Павло Тетеря уступив цю заставу Стефанові Чарнецькому.
За Єжи Домініка Любомирського в містечку з’являється колегіум ордену піарів, 1702 року побудований кам’яний костел святого Антонія.
1704 року під час Північної війни проходили шведи, поляки, українські козаки. Упродовж 1706–1707 рр. у містечку перебували російські війська. 1708 року в околицях Великих Межиріч діяли гайдамаки.
Після Любомирських містечко перейшло до Яблоновських, а 1773 року — до овруцького старости Яна Казімежа Стецького, який того ж року розпочав будівництво палацу. Тадеуш Чацький в першій половині XIX століття з колегіуму піарів утворив гімназію, яку закрили 1832 року.
Під час французько-російської війни 1812 року в містечку квартирував 1-ий козачий Чернігівський полк армії генерала А. П. Тормасова.
Після польського повстання 1830—1831 рр., у якому брали участь також Стецькі, їхні володіння конфіскував царський уряд.
У середині XIX століття містечко поступово зростає. Пожвавлюється ремісниче виробництво, торгівля, формується прошарок робітників, однак основну масу населення становили наймити і бідні селянські родини. 1850 року в Межирічах налічувалось 284 двори. У 1880-х роках в містечку вже налічувалось 302 будинки і 1612 жителів, працювали невелика суконна фабрика і пивоварний завод. Напередодні Першої світової війни в містечку мешкало 3592 особи, діяли пошта, телеграф. Досить потужний водяний млин переробляв 10 тис. пудів зерна на рік. Межирічі стають відомими в окрузі також своїм великим ярмарком, що збирався 20 разів на рік.
У другій половині XIX — на початку XX ст. у Межирічах було невелике однокласне сільське училище. У 1880-х рр. тут також працювала школа військових писарів. 1909 року відкрили двокласне сільське училище, збудоване на кошти земства. З медичних закладів функціонувала земська лікарня з аптекою.
Під час Першої світової війни Межирічі опинились у прифронтовій зоні і поступово почали занепадати. Після Визвольних змагань опинились у складі Польщі до 1939 року. На той час у селі діяло товариство «Просвіта». 1929 р. на Межирічі поширені правила міської забудови.
Протягом 1939–1941 рр. містечко перебувало під радянською окупацією.
З 6 липня 1941 року до 15 січня 1944 року — під німецькою окупацією; упродовж 1944–1991 рр. — в Українській РСР.
Під час і після Другої світової війни поблизу села діяли антикомуністичні загони УПА та польських партизанів.
У травні 1944 року було організовано МТС та курси підготовки трактористів. Цього ж року відкрито перший в районі колгосп імені Ватутіна. 1948 року в селі створено спеціалізовану сільськогосподарську школу з підготовки рільників, садівників, овочівників, пасічників, колгоспних рахівників. 1956 року побудований Великомежирицький плодоовочевий завод. 1969 року на базі МТС засновано лукомеліоративну станцію, яку пізніше реорганізовано в пересувну мехколону тресту «Поліссяводбуд». 1971 року в Межирічах збудовано цегельний завод. 1972 року — Великомежирицький міжколгоспний комбікормовий завод. 2001 року Великомежирицьку загальноосвітню школу І—III ступенів реорганізовано у гімназію. У гімназії функціонує музей рідного краю.
1955 року було відкрито братську могилу радянських воїнів, що були перепоховані 1947 і 1952 рр. У 1965 році відкрито пам’ятний знак землякам, які загинули у німецько-радянській війні. У 2000 році встановлено пам’ятний знак на місці розстрілу єврейського населення, яке відбулося 25 травня 1942 року в урочищі Цегельня. У 2004 році у селі споруджено пам’ятник загиблим борцям за волю України.
